Projeto de bilhões de dólares sintetizaria centenas de milhares de moléculas em busca de novos medicamentos

Martin Burke diz que sua máquina de síntese pode turbinar a capacidade dos químicos de criar produtos naturais.

CHRIS BROWN

Projeto de bilhões de dólares sintetizaria centenas de milhares de moléculas em busca de novos medicamentos

Por Robert F. ServiceApr. 19, 2017, 13:45

Martin Burke é um pouco invejoso. Químico da Universidade de Illinois em Urbana, Burke observou as agências financiadoras apoiarem importantes iniciativas de pesquisa em outros campos. Os biólogos faturaram bilhões de dólares para decifrar o genoma humano, e os físicos convenceram os governos a financiar o gigantesco Colisor de Hádrons, que descobriu o bóson de Higgs. Enquanto isso, os químicos, divididos em dezenas de áreas de pesquisa, geralmente acabam lutando pelos fundos existentes.

Burke quer mudar isso. Na reunião da American Chemical Society (ACS) aqui no início deste mês, ele propôs que os químicos se unissem em torno de uma iniciativa para sintetizar a maioria das centenas de milhares de produtos naturais orgânicos conhecidos: as diversas pequenas moléculas feitas por micróbios, plantas e animais. "Seria uma missão lunar para o nosso campo", diz Burke. O esforço, que utilizaria uma máquina de síntese automatizada que ele e seus colegas desenvolveram para juntar moléculas de um conjunto de blocos de construção pré-fabricados, poderia custar US $ 1 bilhão e levar 20 anos, estima Burke. Mas a idéia cativa pelo menos alguns no campo. "Supondo que seja uma tecnologia robusta, eu teria que pensar que seria revolucionário", diz John Reed, chefe global de pesquisa farmacêutica e desenvolvimento inicial da Roche em Basileia, Suíça. "Mesmo que isso só permita que você faça metade dos compostos, isso me parece digno."

Os produtos naturais têm inúmeros usos na sociedade moderna. Eles compõem mais da metade de todos os medicamentos, bem como corantes, sondas de diagnóstico, perfumes, adoçantes, loções e assim por diante. "Provavelmente não existe um lar no planeta que não tenha sido impactado por produtos naturais", diz Burke.

Mas descobrir, isolar e testar novos produtos naturais é um trabalho lento e meticuloso. Tome briostatina, uma família de 20 produtos naturais isolados pela primeira vez em 1976 de criaturas marinhas esponjosas chamadas briozoários. Os brostostinos mostraram potencial para o tratamento da doença de Alzheimer e do HIV, e a demanda disparou. No entanto, os químicos devem misturar 14 toneladas de briozoários para produzir apenas 18 gramas de briostatina-1. Sintetizar novas briostatinas é igualmente difícil, cada uma exigindo dezenas de etapas químicas.

Burke acha que há uma maneira melhor. Dois anos atrás, ele e seus colegas lançaram uma máquina que pode conectar uma variedade de blocos de construção em termos de Lego para criar milhares de compostos de produtos naturais e seus parentes estruturais. Agora ele diz que a abordagem pode ser ampliada. Os biólogos moleculares já automatizaram a síntese de cadeias curtas de DNA, proteínas e cadeias de açúcar, revolucionando a biomedicina. Burke argumenta que fazer o mesmo com produtos naturais "pode ​​ter implicações positivas importantes não apenas para a química, mas para a sociedade".

Dois anos atrás, Burke estimou que a montagem de 75% dos produtos naturais com sua máquina levaria cerca de 5000 blocos de construção diferentes, em comparação com apenas quatro para o DNA - um número desafiador para os fornecedores de produtos químicos fabricarem e estocarem. Mas agora, Burke disse na reunião da ACS, o problema parece mais gerenciável. Seu laboratório recentemente se uniu ao de Jeffrey Skolnick, um biólogo computacional do Instituto de Tecnologia da Geórgia, em Atlanta. Eles pesquisaram a literatura sobre produtos naturais, contaram 282.487 compostos e mapearam todas as suas estruturas. A equipe de Skolnick então projetou um algoritmo para dividir cada um em fragmentos, quebrando apenas ligações simples entre átomos de carbono - o tipo de ligação que a máquina de Burke pode remontar. Em seguida, os pesquisadores perguntaram ao computador quantos fragmentos únicos seriam necessários para reconstruir a biblioteca. Descobriu-se que apenas 1400 blocos de construção seriam suficientes para sintetizar 75% de todo o "espaço químico" de todo o produto natural, que inclui compostos relacionados que não são produzidos por nenhum organismo. "Isso sugere que é um problema limitado e solucionável", diz Burke.

"É uma idéia profunda", diz Mukund Chorghade, presidente da THINQ Pharma em Mumbai, na Índia, que acredita que isso seria um benefício para a descoberta de medicamentos, pois poderia fornecer um número incontável de compostos de chumbo para o desenvolvimento de novos tratamentos. Mas nem todo mundo é vendido. "Marty é um visionário", diz Larry Overman, químico orgânico sintético da Universidade da Califórnia, Irvine. No entanto, ele diz, moléculas de produtos naturais são muito mais complexas em estrutura do que biopolímeros como DNA e proteínas, e se sintetizadores automatizados podem reproduzir essa complexidade não está claro.

Um problema ainda mais difícil poderia ser conseguir financiamento para um esforço em larga escala de criar os blocos de construção, montá-los em estruturas intermediárias e dobrá-los e adaptá-los para produzir as formas finais. Bob Lees, chefe da divisão do Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais (NIGMS) em Bethesda, Maryland, que apóia grande parte da pesquisa de síntese química orgânica nos Estados Unidos, observa que, nos últimos anos, o NIGMS dedicou menos recursos a grandes empresas. dimensionar projetos e muito mais para pesquisar por pesquisadores únicos. E no mês passado, a solicitação de orçamento inicial do governo Trump para 2018 propôs cortar o orçamento para os Institutos Nacionais de Saúde, a organização mãe do NIGMS, em quase 20%. Quaisquer que sejam seus méritos, a visão cornucópica de Burke poderia enfrentar uma subida íngreme para se tornar realidade.