Como foram traçadas as linhas de batalha sobre o CRISPR

Como foram traçadas as linhas de batalha sobre o CRISPR

Por Jon CohenFeb. 15, 2017, 15:30

O Conselho de Apelação e Apelação de Patentes dos EUA decidiu hoje a favor do Broad Institute na batalha de altos riscos sobre quem controlará a valiosa propriedade intelectual vinculada ao CRISPR, a poderosa ferramenta de edição de genoma. A decisão veio depois que o artigo abaixo, da edição de 16 de fevereiro da Science , foi preparado. A decisão pode ser apelada pela Universidade da Califórnia, no entanto, e muitos outros pedidos de patente relacionados ao CRISPR foram depositados pelas empresas e cientistas que tentam comercializar sua descoberta, de modo que a batalha dos negócios sem dúvida continuará.

Atualização de batalha do CRISPR

  • A concepção de um artista da enzima de corte de DNA Cas9.

    Ding, ding, ding! Luta de patentes do CRISPR entra na próxima rodada

  • Esboço da audiência sobre o CRISPR

    A primeira rodada da batalha legal de patentes do CRISPR vai para o Broad Institute

No início de 2012, Emmanuelle Charpentier, uma microbiologista francesa pouco conhecida que logo alcançaria fama mundial, entrou em contato com seu velho amigo Rodger Novak para contar sobre seus estudos recentes na Universidade de Umeå, na Suécia, sobre os mecanismos por trás de um novo sistema imunológico bacteriano. "Ela disse: 'Ei, o que você acha do CRISPR?'", Lembra Novak, um executivo de biotecnologia que, mais de uma década antes, havia trabalhado com Charpentier em laboratórios acadêmicos que estudavam resistência a antibióticos. "Eu não tinha idéia do que ela estava falando."

Só mais tarde Novak soube que Charpentier, em colaboração com uma importante bióloga estrutural, Jennifer Doudna, da Universidade da Califórnia (UC), Berkeley, transformou o sistema imunológico do CRISPR em uma ferramenta capaz de editar genomas com grande facilidade. Como eles e colegas observaram no que se tornou um artigo científico importante, publicado on-line em 28 de junho de 2012, essa ferramenta tinha "um potencial considerável".

Naquele mês de novembro, Novak, que já era vice-presidente da Sanofi em Paris, e outro velho amigo, Shaun Foy, um capitalista de risco em Vancouver, Canadá, discutiram o potencial comercial do CRISPR durante uma viagem de surf para as águas geladas e desafiantes da costa. ponta norte da ilha de Vancouver. Nem nunca havia surfado, mas ambos gostavam de aventuras. Portanto, a avaliação de Foy, que ocorreu um mês depois depois de ele fazer o que chama de "diligência", não foi surpreendente. "Ele disse que eu tinha que deixar meu emprego", diz Novak.

[A luta de patentes] me lembra de ler sobre pessoas ricas realmente infelizes. Eles têm um cheque em branco tão grande que apenas se tornam infelizes.

George Church, Universidade de Harvard

Novak, Foy e Charpentier começaram a conversar com outras pessoas na frente de pesquisa do CRISPR sobre como iniciar uma empresa. "Até onde eu sei, fomos os primeiros a realmente pensar nisso e realmente tentar montar algo", diz Charpentier, que agora está no Instituto Max Planck de Biologia de Infecções, em Berlim. Eles partiram para trazer todas as principais luzes do CRISPR a bordo. Era uma pequena comunidade de pesquisa na época, em 2012, apenas 126 artigos foram publicados no CRISPR, em comparação com 2155 no ano passado, e essa visão simples parecia saudável para o campo: prático e intelectualmente turbinado. "Pensamos no começo que seria muito importante reunir todos", diz Charpentier.

Depois de discutir a idéia com Doudna, eles divulgaram o conceito por dois pesquisadores-chave do CRISPR em Cambridge, Massachusetts: George Church da Universidade de Harvard e seu ex-pós-doutorado Feng Zhang, do Broad Institute, que havia acabado de publicar seus próprios artigos científicos amplamente divulgados, mostrando que o O sistema CRISPR pode guiar sua enzima bacteriana Cas9 a direcionar e cortar com precisão o DNA nas células humanas. "Um dos objetivos era simplificar o processo de propriedade intelectual", diz Charpentier.

Mas a tentativa de unidade entrou em colapso com uma grande quantidade de barulho e poeira. "Eu gostaria que tudo desse certo", diz Doudna, que também gostou do conceito de todos trabalhando juntos. Durante o próximo ano e meio, à medida que a ciência se tornou ainda mais atraente e o capital de risco (VC) acenou, a disputa pela criação de empresas CRISPR tornou-se intensa. A pequena comunidade de pesquisadores estava dividida por preocupações com propriedade intelectual, crédito acadêmico, sonhos com o Prêmio Nobel, geografia, cobertura da mídia, egos, lucro pessoal e lealdade. Além das forças divisórias, estavam os interesses das instituições prestigiosas e poderosas que tinham interesse nos despojos que, além da UC, Broad e Harvard, incluíam o Massachusetts Institute of Technology em Cambridge e a Universidade de Viena.

No final, três empresas se formaram para tentar explorar o CRISPR para criar novos medicamentos, enquanto a Broad e duas outras empresas licenciaram a tecnologia para parceiros que esperavam projetar tudo, desde colheitas e gado melhorados até modelos de animais e produtos químicos industriais. Um bilhão de dólares foi investido no que poderia ser chamado de CRISPR Inc. de empresas de capital de risco, empresas farmacêuticas e ofertas públicas de ações. Dezenas de milhões desse dinheiro foram para advogados quando as empresas e os titulares de licenças acadêmicas se enfrentaram em uma batalha real no Instituto de Marcas e Marcas Registradas dos EUA (USPTO). "Isso me lembra de ler sobre pessoas ricas realmente infelizes", diz Church sobre a luta épica de patentes. "Eles têm um cheque em branco tão grande que apenas se tornam infelizes".

Enquanto os jogadores aguardam ansiosamente uma decisão do USPTO, a Science analisou atentamente como a empresa fraturou, baseando-se em documentos do litígio sobre patentes, registros da Comissão de Valores Mobiliários, acordos de licenciamento e entrevistas com as figuras centrais. Church, que se descreve como "um sujeito inclusivo" e fez sua própria tentativa de reunir os principais pesquisadores sob o mesmo teto, acredita que, a longo prazo, a divisão do campo provavelmente funcionará bem para as empresas, seus investidores, os pesquisadores principais e o público. "É bom o suficiente", diz Church, que detém participação em duas empresas do CRISPR que se concentram na terapêutica humana. "Mas não é tudo para o bem."


Dividindo a torta

Duas instituições e a pesquisadora Emmanuelle Charpentier reivindicam a propriedade intelectual do CRISPR. Eles deram origem a empresas que licenciaram a tecnologia para múltiplas aplicações - e, em muitos casos, sobrepostas - em terapêutica humana, agricultura e indústria. Os cientistas detêm participações importantes em várias empresas (veja a tabela abaixo). Passe o mouse sobre um pesquisador, um licenciado ou um aplicativo para ver suas conexões.

Terapêutica humana:

Intellia

CRISPR Therapeutics

Editas Medicine

Terapêutica não humana:

Caribou Biosciences

ERS Genomics

Instituto Amplo

Dividindo a torta

Duas instituições e a pesquisadora Emmanuelle Charpentier reivindicam a propriedade intelectual do CRISPR. Eles deram origem a empresas que licenciaram a tecnologia para múltiplas aplicações - e, em muitos casos, sobrepostas - em terapêutica humana, agricultura e indústria. Os cientistas detêm participações importantes em várias empresas (veja a tabela abaixo).

(Interativo) J. Você / Ciência; (Gráfico) G. Grullón / Ciência


O CRISPR tornou-se um negócio com iogurte.

A indústria de laticínios usa a bactéria Streptococcus thermophilus para converter lactose em ácido lático, que gelifica o leite. Vírus chamados bacteriófagos podem atacar S. thermophilus, prejudicando a cultura do iogurte. Em 2007, Rodolphe Barrangou e Philippe Horvath estavam trabalhando na Danisco, um dos principais fabricantes mundiais de culturas de iogurte, quando descobriram que o genoma de S. thermophilus contém pedaços estranhos de sequências repetidas de DNA - os chamados repetidos palindrômicos curtos e inter-espaçados regularmente ( CRISPR), que Francisco Mojica da Espanha descreveu pela primeira vez em 1993 no genoma do micróbio amante do sal Haloferax mediterranei. A equipe da Danisco descobriu que as seqüências do CRISPR correspondem ao DNA do fago, permitindo que o S. thermophilus reconheça e lute contra infecções.

A DuPont, que adquiriu a Danisco em 2011, começou a usar os insights para criar S. thermophilus resistente a bacteriófagos para a produção de iogurte e queijo. Hoje, "se você teve iogurte em Tel Aviv ou nachos na Califórnia, comeu um produto lácteo aprimorado pelo CRISPR", diz Barrangou, que agora é cientista de alimentos na Universidade Estadual da Carolina do Norte em Raleigh.

No entanto, a idéia de que o CRISPR poderia servir como uma ferramenta de edição de genoma de uso geral não veio à tona até um artigo científico de Erik Sontheimer e Luciano Marraffini, de 19 de dezembro de 2008, na Northwestern University, em Evanston, Illinois. Sontheimer e seu pós-doutor Marraffini foram os primeiros a mostrar como o CRISPR protegia as bactérias: identificando e prejudicando o DNA dos invasores. "Do ponto de vista prático, a capacidade de direcionar a destruição específica e endereçável do DNA pode ter uma utilidade funcional considerável, especialmente se o sistema puder funcionar fora de seu contexto bacteriano ou archaeal", eles escreveram.

O USPTO, no entanto, rejeitou seu pedido de patente. "A visão e a idéia estavam lá fora, mas não a reduzimos à prática", diz Sontheimer, que agora está na Faculdade de Medicina da Universidade de Massachusetts, em Worcester. "Quando registramos nossa patente em 2008, havia um milhão de perguntas mecanicistas".

Em 2011, Doudna co-fundou a Caribou Biosciences como o que chama de "empresa de ferramentas de pesquisa" para explorar a possibilidade de que o CRISPR pudesse ser usado para simplificar a detecção de infecções virais como o HIV. Mas o verdadeiro florescimento da CRISPR Inc. não começou até os próximos 2 anos, quando esse obscuro sistema imunológico bacteriano mostrou seu poder como a ferramenta versátil que Sontheimer e Marraffin apenas imaginavam. Primeiro veio o artigo de Doudna e Charpentier descrevendo um sistema CRISPRCas9 que poderia cortar DNA em um tubo de ensaio. Seis meses depois, em janeiro de 2013, Zhang (trabalhando com Marraffini), Church, Doudna e um quarto grupo relataram separadamente que podiam exportar o CRISPR-Cas9 para células humanas, o que significava que poderia ser utilizado em tratamentos médicos.

Foi quando Charpentier deu a volta, conversando com um especialista do CRISPR após o outro sobre a comercialização da tecnologia muito além das ferramentas de pesquisa que a Caribou estava buscando. Entre os que ela abordou estava Zhang. "Teria sido muito bom trabalhar com Emmanuelle", diz ele.

Mas a geografia interveio. Sua equipe tinha um plano de sede na Suíça e era apoiada por uma empresa de capital de risco sediada na Califórnia, observa Zhang. Ele, por outro lado, "teve a oportunidade de construir uma equipe muito forte em Boston", diz ele. Os investidores de Boston estavam interessados, e Eric Lander, presidente da Broad, atuou como consultor para um deles. Lander se recusou a comentar este artigo, notando através de um porta-voz que ele "não tinha relações comerciais com nenhuma das empresas do CRISPR". Mas Lander reconheceu que "se reuniu com os VCs para estimular ativamente o interesse em formar empresas para licenciar a tecnologia de maneiras que pudessem maximizar o benefício do paciente".

Tem sido uma luta incrível por crédito. Todo mundo está tentando se divertir e minimizar o que os outros fizeram.

Erik Sontheimer, Faculdade de Medicina da Universidade de Massachusetts

A parceria nascente entre Doudna e o grupo de Charpentier também ficou tensa, mas os dois se recusaram a discutir os detalhes. "É delicado", diz Charpentier. Doudna diz: "Ela tomou várias decisões sobre realmente seguir seu próprio caminho em relação ao seu envolvimento comercial que eu respeito completamente".

Nesse ponto, os investidores não estavam tropeçando em si mesmos. "Quando dissemos` `CRISPR '', as pessoas ficaram um pouco confusas", lembra Charpentier. "Há muita comida associada ao` `batata frita ''. Você tem salada crocante na Suécia. Nos EUA, existem rosquinhas Krispy Kreme."

Church diz que o campo só atraiu investimentos sérios, gerando novas empresas e novas rivalidades, depois que uma equipe liderada por Chad Cowan e Kiran Musunuru, de Harvard, mostrou na edição de 4 de abril de 2013 da Cell Stem Cell que o CRISPR era muito superior às ferramentas de genoma existentes. Os cientistas utilizaram e comercializaram outras enzimas para a edição do genoma, notadamente aquelas que se baseavam nos chamados dedos de zinco e outros conhecidos pela sigla TALENs (nucleases efetoras do tipo ativador de transcrição). No artigo Cell Stem Cell, os pesquisadores fizeram uma comparação direta de CRISPR e TALENs. Eles descobriram que o CRISPR era muito mais eficiente na criação das mutações alvo. "Até aquele momento, o CRISPR era apenas mais uma tesoura", diz Church, mas agora a nova técnica se destacava.

Cowan e Musunuru se uniram a Church e Derrick Rossi, de Harvard, que recentemente co-fundaram uma biotecnologia, a Moderna Therapeutics, que bateu recordes de investimentos. Eles começaram a explorar a formação de uma empresa CRISPR. "Conversamos com todos os VCs no espaço", diz Musunuru, agora cardiologista da Universidade da Pensilvânia. Ao longo do caminho, eles descobriram que a equipe de Charpentier e Zhang e seus colegas da Broad também estavam fazendo o show de cachorros e pôneis VC. "Ficou claro que as pessoas tinham interesses concorrentes, mesmo que os problemas reais não fossem expostos ao público até mais tarde", diz Musunuru.

Alguns cientistas seguiram seu próprio caminho para garantir que eles, e não os investidores, moldariam as empresas, enquanto outros esperavam ganhar mais dinheiro afiliando-se a esta ou aquela empresa de VC. "Eles estavam pensando nas próximas centenas de milhões de dólares da Genentech", diz Cowan, de alguns dos jogadores anteriores que decidiram não lançar uma empresa com ele. E havia relacionamentos machucados. "Tem sido uma luta incrível por crédito", diz Sontheimer. "Todo mundo está tentando se divertir e minimizar o que os outros fizeram."

Até o final de 2013, Charpentier, Novak, Foy e Cowan haviam se unido à CRISPR Therapeutics. Zhang, Church e Doudna ajudaram a co-fundar a Editas Medicine, que nasceu em Broad. Sontheimer, Marraffini (agora na The Rockefeller University, em Nova York), Rossi e Barrangou são todos co-fundadores da Intellia Therapeutics. Outras empresas farmacêuticas e de biotecnologia logo entraram em cena, pagando altas taxas de licenciamento e colaboração às startups do CRISPR, bem como à Broad.

Essas empresas enfatizam que possuem "pipelines" de desenvolvimento e estratégias de negócios distintas. Mas há muita sobreposição: por exemplo, CRISPR Therapeutics e Editas tornaram a doença das células falciformes e a distrofia muscular de Duchenne uma prioridade, e Intellia e Editas têm programas voltados para a doença hepática e a deficiência de antitripsina e colaborações que se concentram na engenharia de células T para combater o câncer. "No nível de 10.000 pés, todos são semelhantes", diz Doudna. No entanto, ela não está preocupada com a duplicação. "Há muito espaço no mundo da edição de genes para várias entidades". Charpentier observa que alguma redundância é uma coisa boa para resolver problemas biomédicos difíceis. "Quantas indústrias farmacêuticas e biotecnológicas estão trabalhando na mesma coisa?" ela pergunta.


* A partir de 9 de fevereiro de 2017

(Dados da tabela) Arquivos SEC S-1

A batalha de patentes em desenvolvimento levou a novas brechas. Doudna, Charpentier e colaboradores, que coletivamente são representados pela UC, apresentaram um pedido de patente pela primeira vez em maio de 2012, enquanto o grupo Broad não apresentou uma reivindicação de patente até dezembro. Mas a Broad, que logo registrou mais 11 patentes para apoiar sua alegação central de que a equipe de Zhang havia inventado o primeiro sistema CRISPR para editar células humanas, pagou ao USPTO para acelerar a análise de suas aplicações. Para surpresa de muitos no campo, o USPTO começou a emitir patentes do CRISPR para a Broad em abril de 2014 antes de decidir sobre o pedido de patente anterior dos UC Regents.

Church diz que ele tinha sérias dúvidas sobre a posição de patente de Broad e a disputa legal que Editas bancou. "Eu quase desisto", diz Church. O primeiro pedido de patente de Broad foi rejeitado, diz ele, e a resposta de Broad ao USPTO - em particular, uma declaração de Zhang - "foi bastante hostil e questionou a veracidade e autenticidade de Jennifer". A declaração observou que Doudna reconheceu a ajuda da Igreja em sua publicação de janeiro de 2013 sobre como fazer o CRISPR funcionar em células humanas. "Eu apenas pensei que ela estava sendo legal, e segurar isso contra ela como se ela tivesse informações vitais de mim é estranho." (Broad, Editas e as outras partes na disputa de patente se recusaram a discutir os detalhes.)

Doudna deixou Editas algumas semanas após a concessão da patente. Ela diz que tinha compromissos familiares em casa em Berkeley e estava cansada de viajar para Cambridge, mas acrescenta: "Você pode tirar suas próprias conclusões". Um ano depois, ela se tornou uma "cofundadora" da Intellia - sediada em Cambridge. E, a pedido da UC, o USPTO declarou uma "interferência" de patente em 11 de janeiro de 2016, o que desencadeou uma luta cara e controversa que as empresas estão financiando.

O histórico de abordagens anteriores de edição de genes sugere que as empresas CRISPR que buscam terapias médicas têm um longo caminho pela frente. Em 2009, por exemplo, a Sangamo Therapeutics em Richmond, Califórnia, começou a usar nucleases de dedo de zinco para modificar genes em células imunes de pessoas infectadas pelo HIV, na esperança de tornar as células resistentes ao vírus. No entanto, a empresa ainda não possui uma terapia aprovada. Da mesma forma, as imunoterapias contra o câncer projetadas com TALENs da Cellectis, com sede em Paris, são testadas em pessoas desde 2015, mas até agora só foram administradas a dois pacientes.

Não há razão para pensar que o CRISPR teria sucesso mais rápido em aplicativos como esses, diz Dana Carroll, da Universidade de Utah, em Salt Lake City, que fez um trabalho pioneiro para desenvolver a tecnologia do dedo de zinco. "Se você tem apenas um alvo, vai acertar várias vezes e faz parte de um grande projeto, não importa qual plataforma você use", diz Carroll. "O CRISPR é uma grande vantagem apenas quando você se sente à vontade, como faz em um projeto de pesquisa."

Também não está claro que o CRISPR oferecerá um caminho mais fácil para as culturas e animais geneticamente modificados do que outras técnicas de engenharia genética. Isso dependerá do fato de os órgãos reguladores do governo isentarem organismos modificados pelo CRISPR, que são produzidos sem a transferência de DNA de uma espécie para outra, do escrutínio que os organismos geneticamente modificados agora recebem.

O conselho de apelo do USPTO deve anunciar sua decisão nas próximas semanas. Sherkow e Contreras prevêem que cada parte provavelmente acabará com alguns direitos de patente e acabará por cruzar a licença. Mas a decisão certamente abalará a indústria, diz Doudna. "Isso levanta esse dilema do que acontecerá no futuro com todas essas várias parcerias estabelecidas", diz ela. "Eles terão que ser reavaliados."

Apesar das incertezas, Barrangou, que observa que durante uma década ele foi um dos poucos pesquisadores que trabalham no CRISPR, diz que as pessoas ainda subestimam o tamanho da CRISPR Inc.. "Nós nem estamos começando", diz ele. "As pessoas dizem: 'Mal posso esperar pela explosão da bolha.' Converse com eles seis meses depois e eles dizem: 'Não acredito nisso'. Fale com eles cinco anos depois e eles ainda dirão que não podem acreditar ".