Existe uma nova classe de analgésicos no horizonte?

Os pesquisadores têm uma nova liderança em medicamentos para combater a dor e reduzir a dependência de opióides.

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Existe uma nova classe de analgésicos no horizonte?

Por Robert F. ServiceFeb. 27, 2017, 16:45

Os cientistas estão buscando uma nova liderança em uma classe de medicamentos que um dia poderão combater a dor e o vício em opióides. Ainda é cedo, mas os pesquisadores relatam que descobriram uma nova molécula pequena que se liga seletivamente a uma enzima de alvo longo, interrompendo seu papel na dor e no vício, sem interferir nas enzimas críticas para a função celular saudável . O composto recém-descoberto provavelmente não se tornará um medicamento em breve. Mas isso poderia impulsionar a busca por outros fichários que poderiam fazer o trabalho.

A dor e o vício têm muitas raízes bioquímicas, o que dificulta seu tratamento sem afetar outras funções críticas nas células. Hoje, os analgésicos mais potentes são os opióides, incluindo heroína, oxicodona e hidrocodona. Além de interromper a dor, eles inibem as enzimas conhecidas como adenilil ciclases (ACs) que convertem a moeda de energia das células, ATP, em uma molécula envolvida na comunicação química intracelular conhecida como AMP cíclico (cAMP). O uso crônico de opióides pode fazer com que as células aumentem a atividade das ACs para compensar, fazendo com que os níveis de cAMP subam rapidamente. Quando os usuários de opióides tentam parar de usar, seus níveis de cAMP permanecem altos e os medicamentos que reduzem esses níveis, como a buprenorfina, têm efeitos colaterais indesejados.

Um candidato promissor para reduzir seletivamente o cAMP é uma enzima AC específica, conhecida como AC1. Os seres humanos têm 10 ACs, os quais convertem ATP em cAMP. Mas eles são expressos em diferentes níveis em diferentes tecidos, sugerindo que eles servem a propósitos díspares. Nos últimos 15 anos, experimentos em camundongos sem o gene para AC1 mostraram que eles reduziram a sensibilidade à dor e menos sinais de dependência de opióides. Mas a enzima, juntamente com seu parente próximo AC8, também parece estar fortemente envolvida na formação da memória em uma região do cérebro conhecida como hipocampo.

Isso poderia ser uma má notícia para um possível medicamento que bloqueia o AC1, diz Val Watts, farmacologista da Universidade Purdue, em West Lafayette, Indiana. Mas a boa notícia potencial, diz ele, é que outros estudos em animais sugerem que o trabalho de formação de memória do AC1 e do AC8 é redundante. Portanto, se o AC1 for bloqueado seletivamente, é provável que tenha apenas efeitos mínimos na memória.

Isso levou os cientistas a tentarem bloquear seletivamente o AC1, deixando o AC8 intocado. Em 2011, pesquisadores liderados por Min Zhuo, neurocientista da Universidade de Toronto, no Canadá, relataram que encontraram um composto semelhante a uma droga 10 vezes melhor no bloqueio da AC1 do que na AC8. Mas ainda estava bloqueando alguns AC8.

Watts e seus colegas esperavam fazer melhor. Eles também sabiam que um composto vegetal conhecido como forscolina parece sobrecarregar as duas enzimas, aumentando sua produção de cAMP. Muitas vezes, os medicamentos que aumentam a produção de uma enzima podem ser quimicamente semelhantes aos que a diminuem, porque ambos geralmente interagem com o mesmo local de destino, apenas de maneiras diferentes. Então Watts e seus colegas decidiram fazer um teste químico para rastrear um pequeno grupo de compostos semelhantes à forscolina, em busca de um que iniba o AC1, mas não o AC8.

Foi exatamente o que encontraram, informaram este mês na Science Signaling. Em estudos baseados em células, o composto, chamado ST034307, inibe a AC1 e reduz o cAMP, deixando a AC8 inalterada. E quando administrado a ratos, também reduz sua sensibilidade à dor.

Os dados apresentados certamente são intrigantes, diz Amy Newman, diretora científica adjunta do Instituto Nacional de Abuso de Drogas do Programa de Pesquisa Intramural em Baltimore, Maryland. Dezenas de milhares de pessoas nos Estados Unidos morrem todos os anos por causa de overdose de opioides. Portanto, a noção de analgésicos que não afetam os receptores opióides sempre são possibilidades emocionantes, diz ela.

Ainda assim, observa Watts, é improvável que o ST034307 faça um bom remédio. O composto parece funcionar apenas quando administrado em doses relativamente altas. Ele diz que sua equipe já encontrou um inibidor relacionado à AC1 que parece ser mais potente. Mas eles ainda estão vendo se isso afeta a dor e o vício em animais. A partir daí, ainda haverá um longo caminho até que possa ser testado em seres humanos. Mas em um campo que trabalha para salvar dezenas de milhares de vidas por ano, mesmo resultados preliminares fortes são boas-vindas.